Natalius Pigai menyelesaikan pendidikan tinggi di STPMD “APMD” Yogyakarta dan meraih gelar Sarjana Ilmu Pemerintahan pada tahun 1999. Untuk memperkuat kapasitas akademis, beliau mengikuti sejumlah pelatihan di bidang statistika (Universitas Indonesia, 2004), pendidikan peneliti (LIPI, 2005), dan kepemimpinan (LAN, 2010–2011).

Sejak masa mahasiswa, beliau aktif di organisasi kepemudaan, antara lain sebagai Ketua Umum Ikatan Pelajar Irian Jaya Yogyakarta dan Ketua Bidang Penelitian & Pengembangan PMKRI (1997–1999). Pengalaman tersebut memperkuat komitmennya pada perjuangan hak-hak masyarakat marginal.

Karier beliau di pemerintahan dimulai sebagai Staf Khusus Menteri Tenaga Kerja dan Transmigrasi (1999–2004), kemudian sebagai Peneliti Bidang Migrasi Internal dan Internasional di Depnakertrans (2005–2012). Pada periode 2012–2017, beliau menjabat sebagai anggota Komnas HAM, di mana beliau dikenal vokal memperjuangkan hak masyarakat adat dan menegakkan prinsip keadilan. Pada Februari 2016, beliau menjadi perhatian publik karena sikap tegasnya mengenai pentingnya pengawasan HAM yang independen dan akuntabel.

Selain kiprah nasional, beliau juga aktif di level internasional. Beliau mendorong pembentukan badan Menteri HAM regional di ASEAN serta mengusulkan kerja sama antarnegara untuk memperkuat prinsip-prinsip HAM, termasuk dalam pembangunan dan pengelolaan data lintas negara.

Pada 21 Oktober 2024, beliau resmi dilantik sebagai Menteri Hak Asasi Manusia dalam Kabinet Merah Putih di bawah kepemimpinan Presiden Prabowo Subianto. Sebagai Menteri, beliau memfokuskan kebijakan pada pengarusutamaan HAM di seluruh sektor pembangunan, menginisiasi penyusunan draf Undang-Undang HAM yang memasukkan tindak korupsi sebagai pelanggaran HAM, serta mendorong peningkatan anggaran untuk memperkuat efektivitas perlindungan HAM di Indonesia.